（I）Visible-light-induced organocatalytic enantioselective N–H insertion of alpha-diazoesters enabled by indirect free carbene capture

Wengang Guo*, Ying Zhou (周英), Hongling Xie, Xin Yue, Feng Jiang, Hai Huang, Zhengyu Han and Jianwei Sun*, Chem. Sci.2023, 14, 843-848

研究背景簡介：卡賓是有機合成化學中的重要活性中間體，利用合適的手性配體，過渡金屬催化的不對稱卡賓轉(zhuǎn)移反應在中外學者的持續(xù)努力之下業(yè)已取得了極大的研究進展。其中， alpha-芳基重氮酯作為一種常見的金屬卡賓前體化合物，其一般具有鮮艷的顏色，表明其在可見光區(qū)具有很好的吸光度，預示了無金屬存在下，溫和的可見光可被用來激發(fā)alpha-芳基重氮酯以產(chǎn)生自由卡賓。2018年，Suero教授課題組利用“carbyne”的設計思路（Nature, 2018, 554, 86-91），通過特殊設計的高價碘化物試劑在光催化氧化還原反應條件下與各類芳烴發(fā)生反應生成alpha-芳基重氮酯（white LEDs）。當把反應光源由白光切換成藍光時，整個反應體系可進行一鍋，多步順序反應（sequential reaction）：第一步：高價碘與芳烴反應生成alpha-芳基重氮酯；第二步：當?shù)谝徊浇Y(jié)束后，直接加入親核試劑，原位生成的alpha-芳基重氮酯被藍光激發(fā)成親電性自由卡賓，其被親核試劑捕獲而生成二次功能化產(chǎn)物。在此啟發(fā)下，Jurberg和Davies教授系統(tǒng)研究了可見光（blue LEDs）條件下，alpha-芳基重氮酯與烯烴的環(huán)丙烷化反應、與羧酸的O-H插入反應、與胺的N-H插入反應、及與烷基或芳基的C-H插入或去芳構(gòu)環(huán)丙烷化反應（Chem. Sci.2018, 9, 5112-5118），由此開啟了無金屬存在下可見光介導的自由卡賓轉(zhuǎn)移反應的研究熱潮（綜述：Koenigs et al.,Chem. Soc. Rev.2020, 49, 6833-6847; Gryko et al.,ACS Sustainable Chem. Eng.2021, 9, 8895-8918）。然而，相關(guān)反應的不對稱催化版本研究卻進展緩慢（X.-P. Hui et al., ACS Catal.2022, 12, 5510-5516，單線態(tài)卡賓的C-C插入反應），原因在于高度反應活性的自由卡賓中間體可引起嚴重的外消旋背景反應。

解決方案：如何抑制背景反應以提高有機催化的自由卡賓轉(zhuǎn)移反應的立體選擇性，是該研究體系所面臨的最重要的科學問題與挑戰(zhàn)。基于我們課題組在有機催化的卡賓類似物（硫葉立德）N-H插入反應的研究興趣，我們首先研究了有機催化的可見光介導條件下的自由卡賓不對稱N-H插入反應，通過適當?shù)姆磻獥l件優(yōu)化，我們發(fā)現(xiàn)在手性磷酸催化劑存在下，反應最高只能獲得具有中等的立體選擇性的N-H插入產(chǎn)物?；诖饲捌谘芯拷Y(jié)果，我們設想能否通過自由卡賓的間接捕獲思路，即利用含孤對電子的化合物作為添加劑捕獲可見光激發(fā)產(chǎn)生的自由卡賓而原位形成新的葉立德中間體，該葉立德中間體需順利參與手性酸催化的不對稱N-H插入反應，從而提高反應的立體選擇性（思路見下圖）。但此思路中，各步反應速率的匹配性以及添加劑與催化反應體系的兼容性是需要額外考慮的問題。

基于此設計思路，我們篩選了大量的吡啶衍生物（期望原位產(chǎn)生氮葉立德）、硫醚衍生物（期望原位產(chǎn)生正硫葉立德）、亞砜衍生物（期望原位產(chǎn)生氧化硫葉立德）、芳鹵化合物（期望原位產(chǎn)生諸如碘葉立德及其類似物）及三芳基膦（期望原位產(chǎn)生膦葉立德）等，最終發(fā)現(xiàn)只有DMSO（二甲基亞砜）存在下，通過該間接捕獲思路可獲得具有最高立體選擇性的N-H插入產(chǎn)物。通過常規(guī)的優(yōu)化添加劑的使用量，我們發(fā)現(xiàn)即便在大量DMSO存在下（在非共價活化的有機催化體系下，一般認為DMSO是不良溶劑，其大量存在下可劇烈降低反應的立體選擇性），可將反應的立體選擇性提高至>80% ee。隨后的底物拓展以及機理研究表明（1）該間接捕獲思路具有良好的底物范圍以及底物功能團容忍性；（2）DMSO捕獲“單線態(tài)”自由卡賓原位生成氧化硫葉立德，其原位參與手性磷酸催化的不對稱N-H插入反應。

（II）Catalytic Asymmetric Synthesis of alpha-Tertiary Aminoketones from Sulfoxonium Ylides Bearing Two Aryl Groups

Ying Zhou (周英), Xin Yue, Feng Jiang, Jianwei Sun and Wengang Guo*, Chem. Commun. 2023, 59, 1193-1196

在進行上述卡賓捕獲反應時，我們發(fā)現(xiàn)之前從未應用于不對稱催化反應的兩側(cè)含芳基取代的氧化硫葉立德1在手性酸催化下可順利進行N-H插入反應而獲得alpha-氨基酮3，文獻中已報道的該類型alpha-氨基酮的有效的不對稱催化合成方法很少，究其原因在于手性中心的不穩(wěn)定?；诖?，我們通過手性磷酸催化的氧化硫葉立德的不對稱N-H插入反應實現(xiàn)了該類氨基酮的不對稱催化合成。我們的方法尤其適合于合成含不同芳基取代基的alpha-氨基酮3，其在藥物合成，配體設計，手性輔基設計等領(lǐng)域具有重要的應用價值。

以上研究工作得到了我?？蒲袉咏?jīng)費、江蘇省先進催化與綠色制造協(xié)同創(chuàng)新中心科技創(chuàng)新人才支持項目、國家自然科學基金等經(jīng)費支持。課題組2021級碩士研究生周英同學在以上研究工作中做出了重要貢獻。

郭文崗博士課題組研究方向介紹：聚焦于有機催化的不對稱反應研究，獨立工作前曾在JACS，Angew，ACS Catal等化學類（催化）頂刊發(fā)表研究論文若干篇。課題組自2021年4月于常州大學成立以來，主要致力于卡賓類似物（自由卡賓或硫葉立德）的不對稱插入反應研究，并取得了系列原創(chuàng)性的研究發(fā)現(xiàn)（均為常州大學第一單位，Nature Index期刊）：Chem. Sci., 2021, 12, 11191-11196（化學類頂刊）; Chem. Sci., 2022, 13, 11648-11655（化學類頂刊）;Chem. Sci., 2023, 14, 843-848（化學類頂刊）; Chem. Commun., 2023, 59, 1193-1196。此外，我們對仿生催化氧化，激發(fā)態(tài)質(zhì)子酸催化，硅化學等也具有濃厚的研究興趣，并取得了系列前期探索結(jié)果。歡迎校內(nèi)外肯吃苦耐勞，踏實勤奮的同學了解并報考本課題組研究生，與我們一起努力成長，在成長中領(lǐng)略有機合成化學的無窮魅力。